浦東新區(qū)陽離子脂質(zhì)體DLin-MC3-DMA溶解性

截至目前為止關(guān)于納米脂質(zhì)體-基因復合物被細胞攝取的機理及復合物在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程尚未完全闡明。自1987年應(yīng)用陽離子納米脂質(zhì)體轉(zhuǎn)移基因取得成功以來已經(jīng)過去了34年，有關(guān)于陽離子納米脂質(zhì)體介導基因轉(zhuǎn)移的研究雖然取得了一系列的進展，但還未完全闡明，但其可能的機理是：

首先，陽離子納米脂質(zhì)體與帶負電的基因通過靜電作用形成納米脂質(zhì)體-基因復合物，此復合物因陽離子納米脂質(zhì)體的過剩而帶正電；帶正電的納米脂質(zhì)體-DNA復合物由于靜電作用吸附于帶負電的細胞表面，然后通過與細胞膜融合或細胞的內(nèi)吞作用進入靶細胞。在細胞內(nèi)，陽離子納米脂質(zhì)體-基因復合物發(fā)生分離，基因進一步被轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，并在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄和翻譯，產(chǎn)生目的基因編碼的蛋白質(zhì)。

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研究不同濃度的DLin-MC3-DMA在不同輔助磷脂DOPE和DOPC中的變化

可電離陽離子脂質(zhì)是基因***遞送系統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 的重要組成成分。 DLin-MC3-DMA 是**有前途的可電離陽離子脂質(zhì)之一。根據(jù)它們在藥物中的應(yīng)用，在包裹核酸的LNP中還包含各種輔助脂質(zhì)，例如磷酸化和聚乙二醇化脂質(zhì)、膽固醇等。由于其復雜的成分，這些基因療法中應(yīng)用的LNP結(jié)構(gòu)改進較為困難，并且尚未確定每種脂質(zhì)在LNP的藥理作用。在這項工作中，構(gòu)建了DLin-MC3-DMA中性形式的原子模型，并進行了全原子模型行下的分子動力學 模擬，以研究LNP中合成磷脂頭部基團對細胞膜可能存在的影響。在中性條件下（ pH = 7.4）構(gòu)建并模擬了含有兩種不同摩爾比的 DLin-MC3-DMA（5%和15%）的DOPC及DOPE 脂質(zhì)的雙層。MD軌跡分析結(jié)果顯示DOPE脂質(zhì)頭部基團與DLin-MC3-DMA尾部密切相關(guān)，而DOPC脂質(zhì)的頭部基團未觀察到這種***關(guān)聯(lián)。此外，DOPE和DLin-MC3-DMA之間較強的聯(lián)系導致DLin-MC3-DMA固定在膜表面。脂質(zhì)之間的相互作用減慢了兩個雙層膜體系的橫向擴散，其中在含有DOPE的體系中觀察到擴散速率的降低更為***。這也解釋利用磷脂酰乙醇胺構(gòu)建的脂質(zhì)體雙層膜（DOPE/DLin-MC3-DMA）具有較低的水滲透性，并且可能與其較差的轉(zhuǎn)染特性有關(guān)。 寶山區(qū)脂質(zhì)新材料DLin-MC3-DMA規(guī)模生產(chǎn)DLin-MC3-DMA結(jié)構(gòu)式。

陽離子脂質(zhì)體可用于介導許多組織細胞的基因轉(zhuǎn)移，既可轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)細胞，也可轉(zhuǎn)染體內(nèi)組織細胞。DC-Chol/DOPE脂質(zhì)體和DMRIE/DOPE脂質(zhì)體在美國和英國已用于基因zhi療的臨床試驗。目前陽離子納米脂質(zhì)體-DNA復合物的實際應(yīng)用課題主要有**、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺部和呼吸道疾病、炎癥等方面。

1**方面的應(yīng)用陽離子納米脂質(zhì)體已用于介導**的基因zhi療，動物實驗或臨床實驗都取得了一定的效果。2肺部和呼吸道疾病中的應(yīng)用肺有一個很大的上皮表面，在陽離子納米脂質(zhì)體體內(nèi)基因轉(zhuǎn)移過程中，肺是目的基因表達水平較高的靶qi官。氣管內(nèi)滴注或氣霧劑給藥可繞過內(nèi)皮屏障，使基因與呼吸道上皮細胞直接接觸，轉(zhuǎn)移給靶細胞。以肺與呼吸道為目標的基因zhi療逐步引起了人們的重視。

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2018年全球較早用于******家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變的siRNA脂質(zhì)體產(chǎn)品Onpattro在美上市，成功打開了沉默細胞基因藥物的大門。

Onpattro中運用的陽離子脂質(zhì)材料DLin-MC3-DMA也開始備受關(guān)注。

在這之前，DLin-MC3-DMA在國內(nèi)市場仍是一片空白。AVT基于深耕磷脂、脂質(zhì)體、脂肪乳方向多年的資源和經(jīng)驗，推出新產(chǎn)品DLin-MC3-DMA。為陽離子脂質(zhì)材料提供了一種“低毒高效”選擇。

DLin-MC3-DMA產(chǎn)品信息1、產(chǎn)品名稱：DLin-MC3-DMA2、化學名稱：4-(N,N-二甲基氨基)丁酸（二亞油基）甲酯(6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriacont-6,9,28,31-tetraene-19-yl4-(dimethylamino)butanoate3、分子式：C43H79NO24、生產(chǎn)商：艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司:5、CAS號：1224606-06-76、用途：陽離子脂質(zhì)體7、結(jié)構(gòu)式：      8、性狀：無色至淡黃色油狀液體9、純度：≥98%10、溶解性：不溶于水，易溶于DMSO、甲醇、乙醇。11、分子量：642.0912、保存條件：-20℃13、注意事項：避免與強酸、強堿、強氧化性物質(zhì)接觸 核酸遞送類關(guān)鍵輔料DLin-MC3-DMA的應(yīng)用原理是什么？

陽離子脂質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)上由三個部分組成：一個或多個陽離子頭部（head）、連接鍵（linker bond）和疏水尾部（hydrophobic tail）。

連接鏈的長度能影響陽離子脂質(zhì)體與細胞膜的相互作用，從而影響轉(zhuǎn)染活力。一般來說，帶有長連接鏈的陽離子脂質(zhì)體能增強與細胞膜的相互作用，轉(zhuǎn)染效率高。連接鍵是類脂分子很重要的組成部分，它決定了陽離子脂質(zhì)體的化學穩(wěn)定性和生物可降解性。醚鍵和C-N鍵的化學穩(wěn)定性較高，但不易被生物降解，一般不適用于體內(nèi)實驗；含有酯鍵的陽離子脂質(zhì)體較易被生物降解，細胞毒性小，但它們的化學穩(wěn)定性通常較差。通常采用的連接鍵是化學穩(wěn)定性較高、但又可以生物降解的酰胺鍵和氨甲酰鍵等。

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可電離陽離子脂質(zhì)是基因***遞送系統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 的重要組成成分。 DLin-MC3-DMA 是**有前途的可電離陽離子脂質(zhì)（或胺脂質(zhì)）之一。根據(jù)它們在藥物中的應(yīng)用，在包裹核酸的LNP中還包含各種輔助脂質(zhì)，例如磷酸化和聚乙二醇化脂質(zhì)、膽固醇等。由于其復雜的成分，這些基因療法中應(yīng)用的LNP結(jié)構(gòu)改進較為困難，并且尚未確定每種脂質(zhì)在LNP的藥理作用。在這項工作中，構(gòu)建了DLin-MC3-DMA中性形式的原子模型，并進行了全原子模型行下的分子動力學 (MD) 模擬，以研究LNP中合成磷脂頭部基團對細胞膜可能存在的影響。在中性條件下（ pH = 7.4）構(gòu)建并模擬了含有兩種不同摩爾比的 DLin-MC3-DMA（5%和15%）的DOPC及DOPE 脂質(zhì)的雙層。MD軌跡分析結(jié)果顯示DOPE脂質(zhì)頭部基團與DLin-MC3-DMA尾部密切相關(guān)，而DOPC脂質(zhì)的頭部基團未觀察到這種***關(guān)聯(lián)。此外，DOPE和DLin-MC3-DMA之間較強的聯(lián)系導致DLin-MC3-DMA固定在膜表面。脂質(zhì)之間的相互作用減慢了兩個雙層膜體系的橫向擴散，其中在含有DOPE的體系中觀察到擴散速率的降低更為***。這也解釋利用磷脂酰乙醇胺構(gòu)建的脂質(zhì)體雙層膜（DOPE/DLin-MC3-DMA）具有較低的水滲透性，并且可能與其較差的轉(zhuǎn)染特性有關(guān)。浦東新區(qū)陽離子脂質(zhì)體DLin-MC3-DMA溶解性