基因療法整合位點評價

由于免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的長期存活及持久性作用，申請人應(yīng)對臨床試驗期間接受zhiliao的所有受試者進行適當?shù)拈L期隨訪，關(guān)注受試者生存、新發(fā)或繼發(fā)aizheng、ganran、免疫功能變化及遲發(fā)性不良反應(yīng)等安全性風險，以及非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示需要關(guān)注的潛在風險，并觀察產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在時間、轉(zhuǎn)基因表達時間（如有）、是否有致瘤性、免疫原性等。隨訪時間主要取決于免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的風險水平、體內(nèi)的存活和作用時間、疾病進程的認識等，應(yīng)足以觀察到可能由于產(chǎn)品特性、暴露性質(zhì)等導致的受試者風險，并不應(yīng)短于遲發(fā)不良事件的預(yù)期發(fā)生時間。整合位點和復(fù)制位點?；虔煼ㄕ衔稽c評價

這種分散的樣本管理方法可能導致樣本存儲成本飆升、質(zhì)量問題、庫存文件挑戰(zhàn)和監(jiān)管鏈記錄不佳等問題。臨床試驗主辦方需要協(xié)調(diào)將研究試驗藥品運送到臨床地點，以及在受試者接受zhiliao后收集樣本的工作。這些過程相互交織，擁有一個可以監(jiān)督整個臨床階段及以后的活動的專業(yè)合作伙伴是有利的。存儲和管理 CGT 輔助用品和臨床材料需要具有各種保障和風險應(yīng)對協(xié)議的庫存管理系統(tǒng)。例如，如果一個項目要求相關(guān)材料保持一定的溫度，則整個物流和供應(yīng)鏈系統(tǒng)應(yīng)持續(xù)跟蹤環(huán)境條件并包括維持目標溫度的保障措施。蘇州慢病毒整合位點服務(wù)如何確定慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒前病毒整合位點？

免疫細胞zhiliao產(chǎn)品的風險水平與多種因素有關(guān)，如細胞來源和類型、體內(nèi)活性和存活時間、是否有外源基因表達、基因表達使用的載體類型以及是否存在基因組整合等。針對不同風險水平的免疫細胞zhiliao產(chǎn)品，隨訪持續(xù)時間的建議如下：?對于沒有外源基因表達、且體外操作不改變細胞存活時間及分化潛能的免疫細胞zhiliao產(chǎn)品，長期隨訪的持續(xù)時間不應(yīng)短于細胞在體內(nèi)的自然存活時間，建議對受試者進行1年或以上的隨訪。22?對于有外源基因表達、但不存在基因整合或基因重組風險，或載體的基因整合或重組風險較低的免疫細胞zhiliao產(chǎn)品，建議對受試者進行不少于5年的隨訪。?對于有外源基因表達、而且表達載體存在基因整合或有基因重組風險的免疫細胞zhiliao產(chǎn)品，建議對受試者觀察不少于15年。

遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風險因素在評估基因zhiliao產(chǎn)品的風險因素時，申請人應(yīng)考慮基因zhiliao產(chǎn)品的特性，同時參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)?；騴hiliao產(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息和關(guān)鍵安全性特征參數(shù)，如機體中的生物分布和持久性、整合/修飾宿主基因組、潛伏再jihuo以及潛在免疫原性等。對于新型基因zhiliao產(chǎn)品，可參考數(shù)據(jù)有限，申請人應(yīng)盡可能在非臨床研究中獲得用于評估遲發(fā)性不良反應(yīng)風險的數(shù)據(jù)。慢病毒載體在人角質(zhì)形成細胞基因組中的整合位點分析。

如果基因組整合相關(guān)風險的分析可行，應(yīng)注意以下幾點：?在接受基因zhiliao產(chǎn)品的較初5年內(nèi)，兩次檢測間的采樣間隔建議不超過6個月。此后每年至少檢測一次，直至檢測數(shù)據(jù)表明不再存在任何安全性風險。檢測方法的敏感度、特異性和可重復(fù)性應(yīng)經(jīng)過驗證，并設(shè)計適當?shù)年栃院完幮詫φ?；當體內(nèi)靶細胞或替代細胞中載體序列陽性的比例超出預(yù)期范圍時，應(yīng)開展克隆性生長的評估。如果存在優(yōu)勢克隆或單克隆生長，應(yīng)在不超過3個月的時間內(nèi)再次檢測確認，并盡快開展整合位點的分析。?當載體的整合位點確定后，應(yīng)與人類基因組數(shù)據(jù)庫及基因組的其他數(shù)據(jù)庫等進行比較，確定整合位點的基因功能，評估是否與包括zheng在內(nèi)的任何疾病有關(guān)。如果受試者體內(nèi)出現(xiàn)載體陽性細胞的克隆性生長，或檢測發(fā)現(xiàn)基因整合位點在基因或相關(guān)基因附近，應(yīng)縮短檢測間隔至不超過3個月并密切監(jiān)測惡性征兆，直至檢測不到基因zhiliao載體。對基于慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因zhiliao產(chǎn)品，如出現(xiàn)與可復(fù)制xingbing毒可能相關(guān)的不良事件，還應(yīng)開展可復(fù)制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測。整合位點鑒定一般用什么方法？？江蘇慢病毒載體整合位點方法

慢病毒插入位點檢測淺析?；虔煼ㄕ衔稽c評價

長期隨訪的觀察時間長期隨訪的持續(xù)時間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導致的風險，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時間。一般而言，針對不同類型的基因zhiliao產(chǎn)品建議如下：?具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體）和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于15年。?可以產(chǎn)生持續(xù)ganran、或有潛伏再jihuo風險的細菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險（ganran或再jihuo）?；虔煼ㄕ衔稽c評價