藥物安全性評(píng)價(jià)單位

毛蕊異黃酮，作為從黃芪中分離得到的異黃酮類成分已被證明了其具有促血管新生的活性，其表現(xiàn)為促進(jìn)斑馬魚胚胎腸下血管增粗，誘導(dǎo)血管及血管之間的交聯(lián)的形成。斑馬魚心血管系統(tǒng)在分子信號(hào)通路上與人和哺乳動(dòng)物的同源性達(dá)到85%以上，近年來斑馬魚大量地應(yīng)用于心血管疾病研究領(lǐng)域。我們?cè)u(píng)價(jià)血管形成促進(jìn)功效的指標(biāo)為腸下血管面積。我們將受測(cè)試斑馬魚分成二組，分別是正常對(duì)照組和服用促血管形成劑組。其中正常對(duì)照組不做任何處理。服用促血管形成劑組加入毛蕊異黃酮之類的促血管形成劑。服用藥物一段時(shí)間后在熒光顯微鏡下分析斑馬魚腸下血管面積。斑馬魚模型實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)細(xì)胞凋亡。藥物安全性評(píng)價(jià)單位

利用斑馬魚模型評(píng)價(jià)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用【評(píng)價(jià)原理】大型疾病療愈中一個(gè)普遍存在的問題就是多藥耐藥。在化療引起的耐藥機(jī)制中，腫瘤細(xì)胞的P-糖蛋白（P-gp）表達(dá)水平升高是主要機(jī)制之一。P-gp是一種細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)子，P-gp表達(dá)水平升高會(huì)導(dǎo)致進(jìn)入腫瘤細(xì)胞會(huì)很快被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥濃度達(dá)不到殺死腫瘤細(xì)胞的濃度，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。讓正常斑馬魚攝入熒光底物（呈紅色），由于P-gp的存在，正常斑馬魚將熒光底物泵出體外，殘留在體內(nèi)的熒光底物很少；而用P-gp抑制劑環(huán)孢菌素A處理后，P-gp的活性受到抑制，P-gp熒光底物不能被排出，殘留在斑馬魚體內(nèi)的熒光底物增多。若某種藥物能夠增加熒光底物在斑馬魚體內(nèi)的存留，則其可能是潛在的P-gp抑制劑。藥效評(píng)價(jià)與作用評(píng)估利用斑馬魚模型評(píng)價(jià)對(duì)細(xì)胞色素P450的影響。

曾經(jīng)，很有效果的藥物是從植物或動(dòng)物中提取的某些物質(zhì)。草藥學(xué)是一門研究植物藥用價(jià)值的科學(xué)，早在5000多年前就被中國(guó)所認(rèn)識(shí)，如今在世界的許多地方盛行。幾乎所有當(dāng)前使用的藥物都是在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)，然后經(jīng)過各種化學(xué)合成過程加工而成的。大約有1／4的藥物來自植物或者其他的生物。大部分藥物是化學(xué)合成的類似物，但仍有一些藥物是用天然原料提取而成的。例如，阿片類藥物，許多藥物和一些愈療重大疾病類藥物仍然是自然產(chǎn)生的。植物來源的藥物與草藥的主要區(qū)別在于這些藥物已經(jīng)經(jīng)過徹底檢驗(yàn)證實(shí)它們是有效的且是安全的。

我們將受測(cè)試斑馬魚分成三組，分別是正常對(duì)照組、模型對(duì)照組和改善貧血藥物組。其中正常對(duì)照組未攝入苯肼，模型對(duì)照組與改善貧血藥物組都攝入了等量的苯肼（苯肼通過溶解到養(yǎng)魚用水中的方式攝入到斑馬魚體內(nèi)）。服用改善貧血藥物組先攝入生血寧之類的改善貧血藥物后，再加入苯肼。服用改善貧血藥物一段時(shí)間后，再加入苯肼共同處理一段時(shí)間。我們對(duì)斑馬魚整體做紅細(xì)胞特異性染色，經(jīng)過分析斑馬魚的紅細(xì)胞數(shù)量（染色強(qiáng)度）?？梢钥吹剑Ｐ蛯?duì)照組紅細(xì)胞數(shù)量（染色強(qiáng)度）較正常對(duì)照組明顯減少，服用改善貧血藥物組的紅細(xì)胞數(shù)量（染色強(qiáng)度）與正常對(duì)照組比較相似，沒有明顯的紅細(xì)胞減少情況。利用斑馬魚模型評(píng)價(jià)心血管毒性。

我們先將測(cè)試斑馬魚喂食蛋黃粉和熒光標(biāo)記的膽固醇（蛋黃粉和熒光標(biāo)記的膽固醇通過溶解到養(yǎng)魚用水中的方式攝入到斑馬魚體內(nèi)），建立血脂高模型后，再將受測(cè)試斑馬魚分成兩組，分別是模型對(duì)照組和服用降脂劑組，服用降脂組攝入阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、洛伐他汀之類的降脂劑。服用一段時(shí)間降脂劑后，我們對(duì)斑馬魚整體做脂肪特異性染色，觀察體內(nèi)甘油三酯聚積的變化，以及觀察體內(nèi)膽固醇的聚積情況，同時(shí)利用甘油三酯和膽固醇試劑盒檢測(cè)斑馬魚體內(nèi)甘油三酯和膽固醇含量的變化。利用斑馬魚模型評(píng)價(jià)降尿酸功效。中藥材微生物檢測(cè)

利用斑馬魚模型評(píng)價(jià)改善心動(dòng)過緩功效。藥物安全性評(píng)價(jià)單位

在對(duì)藥物臨床有效性研究資料的審評(píng)中應(yīng)關(guān)注的問題：1.研究設(shè)計(jì)的整體考慮（假設(shè)、缺乏對(duì)照數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的不足）；2.關(guān)鍵數(shù)據(jù)的分析、所提供研究的選擇；3.終點(diǎn)的選擇（包括等級(jí)量表）、終點(diǎn)測(cè)量的合法性；4.對(duì)照藥的選擇；5.人群的選擇（兒童或不符合要求的患者）；6.入選的患者過少；7.療程不夠長(zhǎng)；8.缺乏長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)；9.臨床研究數(shù)據(jù)的合法性（主要方案的違背或其他GCP問題）；10.與臨床療效相關(guān)的劑量方案確定；11.缺乏與臨床療效相關(guān)的特異的相互作用的研究（包括合并用藥和中和抗體）；12.觀察到的與適應(yīng)癥相關(guān)的臨床有效性大小的關(guān)系問題：邊緣/無臨床相關(guān)療效（包括療效的持續(xù)時(shí)間、）與臨床療效不一致、對(duì)臨床有效性的其他關(guān)注問題（藥效學(xué)腐代動(dòng)力學(xué)與現(xiàn)有比較的學(xué)定位）。藥物安全性評(píng)價(jià)單位

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