蘇州原位冷凍電鏡技術(shù)應(yīng)用

冷凍電子顯微鏡技術(shù)具有研究對(duì)象普遍、樣品需求量少、更接近生理狀態(tài)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，隨著電子顯微鏡的硬件設(shè)備和結(jié)構(gòu)解析的軟件算法等方面不斷取得的重要突破，冷凍電鏡技術(shù)必將在研究對(duì)象、分辨率水平和研究方法等各個(gè)方面取得重大進(jìn)展。當(dāng)然，冷凍電鏡技術(shù)也面臨著許多技術(shù)上的挑戰(zhàn)，怎樣改進(jìn)樣品的制備技術(shù)，如何如何客觀地對(duì)三維重構(gòu)的結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)、明確結(jié)構(gòu)解析的分辨率以及對(duì)生物大分子構(gòu)象不均一性的分析等仍然是冷凍電鏡研究中有待解決的重要問題。但是，挑戰(zhàn)越多，機(jī)遇也就越多。相信有關(guān)的研究者們，一定能夠冷靜抓住機(jī)遇，勇敢迎接挑戰(zhàn)，讓冷凍電鏡技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用，幫助我們更加深入、透徹地研究各種生命現(xiàn)象。冷凍電鏡技術(shù)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：冷凍電鏡單粒子法既可以對(duì)具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的大分子進(jìn)行研究。蘇州原位冷凍電鏡技術(shù)應(yīng)用

冷凍電子顯微鏡技術(shù)在20世紀(jì)70年代時(shí)提出，經(jīng)過近10年的努力，在80年代趨于成熟，近年來已經(jīng)進(jìn)入了快速發(fā)展的時(shí)期。它的研究對(duì)象非常普遍，包括病毒、蛋白、肌絲、蛋白質(zhì)核昔酸復(fù)合體、亞細(xì)胞器等。一方面，冷凍電微鏡技術(shù)所研究的生物樣品既可以是具有二維晶體結(jié)構(gòu)的，也可以是非晶體的;而且對(duì)于樣品的分子量沒有限制。因此，很大程度突破了X-射線晶體學(xué)只能研究三維晶體樣品和核磁共振波譜學(xué)只能研究小分子量(小于100KD)樣品的限制。另一方面，生物樣品是通過快速冷凍的方法進(jìn)行固定的，克了因化服學(xué)固定、染色、金屬鍍膜等過程對(duì)樣品構(gòu)象的影響，更加接近樣品的生活狀態(tài)。廈門快速冷凍顯微鏡技術(shù)應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)采用的快速冷凍技術(shù)關(guān)鍵在于“快速”。

單顆粒冷凍電鏡技術(shù)的圖像處理技術(shù)：經(jīng)過多年的發(fā)展，目前冷凍電鏡的數(shù)據(jù)處理部分主要包含了以下的流程：(1)襯度傳遞函數(shù)的修正(CTFcorrection)；(2)樣品分子投影數(shù)據(jù)的篩選(particleselection)；(3)二維投影數(shù)據(jù)的分類和降噪(2Danalysis)；(4)三維模型的重構(gòu)和優(yōu)化(3Dreconstructionandrefinement)；(5)多重構(gòu)象的結(jié)構(gòu)分析(heterogeneityanalysis)；(6)對(duì)重建結(jié)構(gòu)分辨率的分析(structureresolutionassessment)；(7)結(jié)合生物化學(xué)原理和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)三維結(jié)構(gòu)的解讀(modelinterpretationandvalidation)。

冷凍電鏡技術(shù)也正在成為助力醫(yī)藥研發(fā)的有力手段。依托對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的理解，科學(xué)家正在開發(fā)更有效的治Ca藥、打菌素、止痛藥、麻醉劑等。中國過去10多年里，建成了世界上較大的冷凍電鏡設(shè)施。中國的科學(xué)家，也在冷凍電鏡領(lǐng)域取得了很多舉世矚目的成就，引起了世界的普遍關(guān)注。比如清華大學(xué)的施一公團(tuán)隊(duì)，對(duì)老年癡呆癥相關(guān)的重要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析，對(duì)于我們理解它的發(fā)病機(jī)理甚至開發(fā)重要治療方法有重要意義。他們對(duì)剪接體復(fù)合體一系列結(jié)構(gòu)的研究幫助我們理解細(xì)胞的演化、細(xì)胞的基因調(diào)控和其他一些相關(guān)疾病有著重要意義。2019年，中國科學(xué)家利用冷凍電鏡技術(shù)解析到世界上目前分辨率較高的豬瘟病毒結(jié)構(gòu)，這對(duì)我們了解該病毒的發(fā)病機(jī)理，以及如何更好開發(fā)疫苗具有重要意義。冷凍電鏡技術(shù)，是用于掃描電鏡的很低溫冷凍制樣及傳輸技術(shù)。

冷凍電鏡技術(shù)之冷凍掃描電鏡：掃描電鏡工作者都面臨著一個(gè)不能回避的事實(shí)，就是所有生命科學(xué)以及許多材料科學(xué)的樣品都含有液體成分。很多動(dòng)植物組織的含水量達(dá)到98%，這是掃描電鏡工作者比較難對(duì)付的樣品問題。冷凍掃描電鏡(Cryo-SEM)技術(shù)是克服樣品含水問題的一個(gè)快速、可靠和有效的方法。這種技術(shù)還被普遍地用于觀察一些“困難”樣品，如那些對(duì)電子束敏感的具有不穩(wěn)定性的樣品。各種高壓模式如VP、LVESEM的出現(xiàn)，已允許掃描電鏡觀察未經(jīng)冷凍和干燥的樣品。但是，冷凍掃描電鏡仍然是防止樣品丟失水分的Z有效方法，它能應(yīng)用于任何真空狀態(tài)，包括裝于掃描電鏡的Peltier臺(tái)以及向樣品室內(nèi)沖以水汽的裝置。冷凍掃描電鏡還有一些其他優(yōu)點(diǎn)，如具有冷凍斷裂的能力以及可以通過控制樣品升華刻蝕來選擇性地去除表面水分(冰)等。將冷凍樣品保持低溫放置在透射電子顯微鏡下觀察，從而獲得生物大分子的結(jié)構(gòu)，被稱為冷凍電鏡技術(shù)?；茨侠鋬鐾干潆娮语@微鏡技術(shù)服務(wù)中心

冷凍電鏡技術(shù)也正在成為助力醫(yī)藥研發(fā)的有力手段。蘇州原位冷凍電鏡技術(shù)應(yīng)用

目前全球銷售產(chǎn)業(yè)發(fā)展主要有美國波士頓—?jiǎng)虻尼t(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)、德國圖特林根的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)、日本富山縣的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)、印度班加羅爾的仿制藥產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)等九大發(fā)展模式。而我國仍以醫(yī)藥服務(wù)和醫(yī)藥商品為主，整體收入規(guī)模偏小。國外的谷歌、蘋果等公司，國內(nèi)的阿里巴巴、騰訊、萬科、保利、平安人壽、萬達(dá)等企業(yè)都根據(jù)自身優(yōu)勢(shì)扎根大健康領(lǐng)域。拋開服務(wù)型的公共服務(wù)屬性，在市場環(huán)境中，企業(yè)競爭的秘訣是要?jiǎng)?chuàng)造稀缺，結(jié)合消費(fèi)者高、中、低不同等級(jí)的需求，并成為難以替代的產(chǎn)品。一體化的結(jié)構(gòu)體系難以形成，我國醫(yī)藥健康正處于初級(jí)發(fā)展階段，與體系健全的發(fā)達(dá)地區(qū)相比，冷鏈物流行業(yè)呈現(xiàn)規(guī)模小且分布雜亂的現(xiàn)象。醫(yī)藥行業(yè)上下游未整體規(guī)劃，成為我國冷鏈物流發(fā)展的障礙，從而使得醫(yī)藥冷鏈物流流通效率低下。首先，完善促進(jìn)免疫印跡（WB)技術(shù)服務(wù)，熒光定量PCR技術(shù)服務(wù)，膜片鉗電生理技術(shù)服務(wù)，在體光纖成像記錄技術(shù)服務(wù)發(fā)展的相關(guān)政策，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)發(fā)展環(huán)境。第二，加大對(duì)大健康前沿領(lǐng)域支持，技術(shù)帶領(lǐng)健康科技發(fā)展。第三，消滅體制機(jī)制障礙，催生更多免疫印跡（WB)技術(shù)服務(wù)，熒光定量PCR技術(shù)服務(wù)，膜片鉗電生理技術(shù)服務(wù)，在體光纖成像記錄技術(shù)服務(wù)發(fā)展模式。第四，大力發(fā)展與免疫印跡（WB)技術(shù)服務(wù)，熒光定量PCR技術(shù)服務(wù)，膜片鉗電生理技術(shù)服務(wù)，在體光纖成像記錄技術(shù)服務(wù)相適應(yīng)的高等教育事業(yè)。蘇州原位冷凍電鏡技術(shù)應(yīng)用

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