山西脂質(zhì)體載藥mRNA

基因遞送用脂質(zhì)體隨著科學(xué)技術(shù)的進步，與人類基因組及其在疾病***中的應(yīng)用相關(guān)的各種發(fā)現(xiàn)變得更加觸手可及。盡管有了這些發(fā)展，選擇一個合適的載體將基因傳遞到目標(biāo)是至關(guān)重要的。其中一種重要的載體是脂質(zhì)體，它可以將DNA、反義寡核苷酸、siRNA和其他潛在的藥物輸送到細胞核中。專門設(shè)計的脂質(zhì)體如陽離子脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、融合性脂質(zhì)體和基因體被用于基因遞送研究。由于DNA帶有強烈的負(fù)電荷，因此轉(zhuǎn)染細胞變得非常困難。DNA進入細胞核可以用不同的方法進行。它們大致可分為物理、化學(xué)、生物和機械。使用脂質(zhì)體傳遞DNA屬于化學(xué)范疇。陽離子脂質(zhì)體作為DNA轉(zhuǎn)染載體已顯示出良好的效果。然而，可以觀察到，轉(zhuǎn)染效果比較好的脂質(zhì)有三個主要成分:帶正電荷的頭基團與帶負(fù)電荷的DNA相互作用，決定脂質(zhì)溶解度的連接基團和有助于將脂質(zhì)錨定在雙分子層上的疏水性基團。脂質(zhì)DNA絡(luò)合是由于脂質(zhì)表面的陽離子電荷使DNA靜電吸附而形成的。內(nèi)容物的遞送可能歸因于陽離子脂質(zhì)體的膜融合，同時避免了核仁和溶酶體對DNA的降解。脂質(zhì)體的大小是res***的重要決定因素。在這方面，當(dāng)脂質(zhì)體用于基因遞送時，內(nèi)皮細胞的通過是***道屏障?；蜣D(zhuǎn)移**重要的靶***是肝臟。由于在巨噬細胞上發(fā)現(xiàn)了甘露糖受體， 因此甘露糖已被用于修飾陽離子脂質(zhì)體以靶向巨噬細胞遞送。山西脂質(zhì)體載藥mRNA

為了***免疫性疾病，將針對甘油醛3-磷酸脫氫酶(***DH)的siRNA與含1,2-dilinoleyl-4-(2-dimethylaminoethyl)-[1,3]-dioxolane、DSPC和膽固醇的陽離子脂質(zhì)體絡(luò)合。用該復(fù)合物(5mg/kgsiRNA)處理小鼠，4天后，腹腔巨噬細胞和樹突狀細胞的***DH表達量減少40%，脾源性抗原呈遞細胞的***DH表達量減少60%。在其他研究中，將重鏈鐵蛋白特異性siRNA與陽離子脂質(zhì)體結(jié)合，并局部給藥于荷U251細胞的人膠質(zhì)瘤小鼠。**內(nèi)注射鐵蛋白特異性siRNA與DC-Chol和DOPE組成的陽離子脂質(zhì)體復(fù)合物，其抑制**生長的程度與卡莫司定(一種主要用于膠質(zhì)瘤***的DNA烷基化劑)相當(dāng)。argonaute-2特異性siRNA已被證明可誘導(dǎo)細胞凋亡，使用由DC-6-14、DSPC、DOPE和DSPC-PEG2000組成陽離子脂質(zhì)體遞送argonaute-2特異性siRNA時發(fā)現(xiàn)，將這些復(fù)合物靜脈注射到接種Lewis肺*的小鼠體內(nèi)(每隔一天1mg/kg，共5次)，這些復(fù)合物可降低**組織中argonaute-2的表達，并***抑制**生長。山西脂質(zhì)體載藥mRNA脂質(zhì)體制備方法：溶劑注射技術(shù)。

陽離子脂質(zhì)體工程系統(tǒng)新脂質(zhì)的工程化已經(jīng)被研究作為一種提高核酸遞送效率的手段。例如，研究人員合成了膽固醇衍生物陽離子脂質(zhì)DMHAPC-Chol，并表明其可促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)特異性sirna進入腫瘤細胞。在結(jié)構(gòu)上，脂質(zhì)在其極性氨基頭部分具有可生物降解的氨基甲酰基連接劑和羥基乙基。由DMHAPC-Chol和DOPE等摩爾比例組成的陽離子脂質(zhì)體將VEGFsiRNA傳遞到A431和MDA-MB-231細胞，并顯示出>90%的VEGF蛋白表達的有效沉默。在另一項研究中，開發(fā)了一種基于膽固醇的多陽離子脂質(zhì)體制劑，其中精胺的親水部分與一個或兩個膽固醇殘基偶聯(lián)，用于遞送siRNA。由合成的多陽離子脂質(zhì)和DOPE組成的脂質(zhì)體可抑制表達EGFP的HEK293細胞中增強的綠色熒光蛋白(EGFP)的表達。除了膽固醇衍生物，基于精氨酸的陽離子脂質(zhì)也被研究用于siRNA的遞送。研究人員合成了由聚l-精氨酸-9偶聯(lián)聚乙二醇脂質(zhì)、DOTAP、DOPE和膽固醇組成的聚l-精氨酸脂質(zhì)衍生物，以增強siRNA的遞送。

由于阿?卡星在?醇中的溶解度有限，在使??醇輸注制備脂質(zhì)體過程中，阿?卡星轉(zhuǎn)移到半可溶性的凝聚狀態(tài)，被包裹在脂質(zhì)體的核?內(nèi)部。令?驚訝的是，獲得了較?的包封效率(在優(yōu)化的制備參數(shù)下，游離藥物為5.2%)和藥脂?(～0.7)。由于其多陽離?性質(zhì)，被包封的藥物在脂質(zhì)體膜上表現(xiàn)出低通透性，使脂質(zhì)體在?液循環(huán)過程中保持穩(wěn)定。阿糖胞苷(DepoCyte)、**(DepoDur)和布?卡因(Exparel)?溶液被包裹在MVLs 的腔室中(由94%的?腔和4%的脂質(zhì)組成);因此，?體積的脂質(zhì)體懸浮液中含有?量藥物。為了進?步提?包封效率和緩釋，可采?將藥物化合物從單質(zhì)??機酸鹽轉(zhuǎn)化為?質(zhì)?或三質(zhì)??機酸鹽(如硫酸鹽鹽或磷酸鹽)和多醇有機酸共包封的?法。脂質(zhì)體制備方法：原位制備脂質(zhì)體。

。NLC的設(shè)計方法是在室溫下將少量脂質(zhì)液體引入SLN中，降低脂質(zhì)**的結(jié)晶度。NLC結(jié)晶度的降低抑制了藥物從基質(zhì)中的排出，增強了納米顆粒的載藥能力和物理和化學(xué)長期穩(wěn)定性。SLN和NLC由脂類和穩(wěn)定劑(如表面活性劑和其他涂層材料)組成。典型的脂類成分如所示，包括脂肪酸、脂肪醇、甘油酯和蠟。表面活性劑位于脂質(zhì)-水界面，降低了脂質(zhì)和水相之間的界面張力，提高了所得配方的穩(wěn)定性。SLN和NLC通常采用各種有機無溶劑方法生產(chǎn)，如高壓均相法Nization、高速攪拌、超聲、乳狀液/溶劑蒸發(fā)、雙乳、相轉(zhuǎn)化、溶劑非層狀脂質(zhì)納米顆粒。其他類型的LNP結(jié)構(gòu)也被研究用于藥物輸送。載藥脂質(zhì)體可以采用超濾法、凝膠過濾法、低速離心法、透析法等多種方法來純化。廣東microbubble脂質(zhì)體載藥

膽固醇衍生物陽離子脂質(zhì)DMHAPC-Chol，并表明其可促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 特異性sirna進入腫瘤細胞。山西脂質(zhì)體載藥mRNA

陽離子脂質(zhì)體的遞送的優(yōu)勢各種基于核酸的分子已被研究作為下一代***藥物，包括質(zhì)DNA，反義寡脫氧核苷酸(as-odn)，小干擾RNA(siRNA)和微RNA(miRNA)。這些分子共享各種物理化學(xué)性質(zhì)，比化學(xué)藥物更大，并且攜帶高度負(fù)電荷，限制了它們的細胞遞送。因此，核酸療法要想取得成功，就必須在識別合適的靶蛋白的同時，開發(fā)新的遞送系統(tǒng)。質(zhì)粒DNA是**早被認(rèn)為用于***目的的核酸之一，長期以來一直在基因***的背景下進行研究。在此背景下，研究人員已經(jīng)將重點放在病毒載體上，它可以賦予高轉(zhuǎn)染效率和基因表達的連續(xù)調(diào)節(jié)。然而，Gelsinger在使用腺病毒載體的臨床試驗中不幸死亡，讓人們意識到病毒材料可能并非完全安全。此外，病毒載體作為候選藥物有幾個缺點，例如需要為每個靶分子設(shè)計載體的不便，以及缺乏關(guān)于細胞表達劑量依賴性的知識。山西脂質(zhì)體載藥mRNA