上海脂質體載藥mRNA

脂質體核酸疫苗的穩(wěn)定性和儲存性脂質納米顆粒-mrna制劑的儲存條件是其臨床轉化的重要考慮因素，因為儲存(水、冷凍和凍干儲存)和冷凍保護劑(蔗糖、海藻糖或甘露醇)的類型會影響脂質納米顆粒-mrna制劑的長期穩(wěn)定性168。例如，將5%(w/v)的蔗糖或海藻糖添加到脂質納米顆粒-mRNA配方中，儲存在液氮中，可以維持mRNA在體內至少3個月的遞送效率168。值得注意的是，授權的COVID-19mRNA疫苗都是在蔗糖存在的冷凍條件下儲存17。mRNA-1273保存在-15°C至-20°C，解凍后直接注射17，而BNT162b2保存在-60°C至-80°C，注射前需要解凍和生理鹽水稀釋17。**近，根據新的穩(wěn)定性數據，歐洲藥品管理局(EMA)已批準BNT162b2在-15°C至-25°C下儲存2周。盡管冷鏈運輸可以維持疫苗活性，但不需要冷藏或冷凍儲存的脂質納米顆粒-mrna制劑的開發(fā)不僅可以降低生產和運輸成本，還可以加快疫苗接種過程。因此，研究影響脂質納米顆粒-mrna配方長期儲存的因素是很重要的。載藥脂質體的穩(wěn)定性和儲存方式。上海脂質體載藥mRNA

陽離子脂質體的遞送的優(yōu)勢各種基于核酸的分子已被研究作為下一代***藥物，包括質DNA，反義寡脫氧核苷酸(as-odn)，小干擾RNA(siRNA)和微RNA(miRNA)。這些分子共享各種物理化學性質，比化學藥物更大，并且攜帶高度負電荷，限制了它們的細胞遞送。因此，核酸療法要想取得成功，就必須在識別合適的靶蛋白的同時，開發(fā)新的遞送系統(tǒng)。質粒DNA是**早被認為用于***目的的核酸之一，長期以來一直在基因***的背景下進行研究。在此背景下，研究人員已經將重點放在病毒載體上，它可以賦予高轉染效率和基因表達的連續(xù)調節(jié)。然而，Gelsinger在使用腺病毒載體的臨床試驗中不幸死亡，讓人們意識到病毒材料可能并非完全安全。此外，病毒載體作為候選藥物有幾個缺點，例如需要為每個靶分子設計載體的不便，以及缺乏關于細胞表達劑量依賴性的知識。上海脂質體載藥mRNA膽固醇衍生物陽離子脂質DMHAPC-Chol，并表明其可促進血管內皮生長因子(VEGF) 特異性sirna進入腫瘤細胞。

寡核苷酸脂質體

寡核苷酸是一種<50個堿基的短核酸聚合物。AS-ODN（反義寡脫氧核苷酸）是與互補的mRNA序列結合的單鏈DNA或RNA。由于AS-ODNs可以下調某些RNA并抑制靶蛋白的表達，因此它們被認為具有作為核酸藥物的潛力。然而，為了開發(fā)基于寡核苷酸的***方法，必須克服寡核苷酸在生理環(huán)境中的不穩(wěn)定性及其細胞攝取不足的問題。Zhang及其同事開發(fā)了由1,2-二油酰基-3-三甲銨基丙烷(DOTAP)、磷脂酰膽堿和膽固醇組成的陽離子脂體，用于針對Raf-1蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(一種已知的*****靶標信號蛋白)的AS-ODNs全身遞送。他們觀察到,全身給藥AS-ODNs與陽離子脂質體復合物可降低肝臟和**組織中Raf-1蛋白的表達，并抑制小鼠PC-3**的生長。在另一項研究中，bcl2特異性AS-ODNs與魚精蛋白和陽離子脂質體(由DC-Chol、磷脂酰膽堿和DSPE-PEG2000組成)絡合。脂質體***增加Bcl-2AS-ODNs的細胞攝取，導致Bcl-2蛋白水平***下調。研究了AS-ODNs和陽離子脂質體***特應性皮炎的療效。將靶向白介素-13的AS-ODNs與DOTAP和膽酸鈉組成的陽離子脂質體配合，局部應用于特應性皮炎小鼠皮損。這種***劑量依賴性地緩解了特應性皮炎，200ugIL-13的AS-ODNs的抑制作用比較大。

1脂質體結構

脂質體根據室室結構和層狀結構可分為單層囊泡(ULVs)、寡層囊泡(OLVs)、多層囊泡(MLV)和多泡脂質體(MVLs)。OLVs和MLV呈陰離?樣結構，但分別存在2-5和>5個同?脂質雙分?層。與MLV不同，MVLs包括數百個由單層脂質膜包圍的?同??室，并呈現蜂窩狀結構。根據顆粒??，ULVs可進?步分為?單層囊泡(SUVs，30-100nm)、?單層囊泡(LUVs，>100nm)和?單層囊泡(LUVs，>1000nm)。Arikaye(阿?卡星脂質體吸?懸浮液)因其?粒徑(200-300nm)?被認為是LUV。Vyxeos(注射?柔紅霉素:阿糖胞苷脂質體)是?種雙層脂質體系統(tǒng)(，它是在第?次藥物阿糖胞苷裝載過程中產?的。內部?層形成的機制被解釋為脂質雙層的熱?學響應，以減少脂質體的表?積體積?，這是由于?的流出?引起的，以應對外部滲透挑戰(zhàn)。Myocet(阿霉素脂質體)和Mepact(?法莫肽脂質體粉劑?于濃縮分散輸注)為MLV。豐富的?層為親脂化合物的包封提供了較?的空間。直徑為微?的產品有Mepact、DepoCyt(阿糖胞苷脂質體混懸液)、DepoDur(硫酸**緩釋脂質體注射液)和expel(布?卡因脂質體注射混懸液)四種。Mepactis為?菌凍?餅，?0.9%的?理鹽?溶液重構后，會形成粒徑為2.0-3.5μm的多層脂質體。 Arg-Gly-Asp (RGD)肽修飾的脂質體增強核酸靶向整合素受體表達細胞傳遞的能力。

脂質體制備方法：原位制備脂質體“原位”被認為是臨床使?前形成的脂質體。Mepacthas的商業(yè)化產品就采?了這種?法進??產。將藥物和磷脂配制成散裝溶液，過濾滅菌、灌裝、凍?。在Mepacthas中，*包含三種成分，即活性成分胞壁三肽磷脂酰?醇胺(MTP-PE)、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(POPC)和?酰磷脂酰絲氨酸(OOPS)，并按?定?例(POPC:OOPS=7:3,MTP-PE:磷脂=1:250)。該產品為?燥的脂質餅，具有多孔結構，為與體質介質接觸提供了較?的表?積。臨床使?前，在?瓶中加?0.9%的?理鹽?溶液，將?燥物質?化，形成多層脂質體，粒徑為2.0-3.5μm，粒徑分布為單峰型。磷脂在?中的相變溫度約為5℃，可以在室溫下原位制備脂質體。脂質體配方中各脂類的毒性的研究。南京脂質體載藥注射

脂質體的靶向釋放對吸收、分布和消除等各種藥動學參數的影響。上海脂質體載藥mRNA

載藥脂質體在體內的行為主要受囊泡的吸收、分布和消除等各種藥動學參數的影響。此外，這可能通過避免藥物泄漏來提高脂質體的穩(wěn)定性，并增加脂質體在體內的滯留。就藥物的全身可用性而言，脂質體的位點特異性或靶向遞送可能更有利。使用靶向遞送，與其他組織中的藥物濃度相比，可以在特定部位獲得大量藥物。靶組織可獲得的脂質體包裹藥物的量和速度決定了藥物的**終生物利用度。 由此決定了藥物的發(fā)作、持續(xù)時間和程度作用取決于藥物從靶部位(組織)脂質體釋放的速度和程度。上海脂質體載藥mRNA