3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可...

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團隊：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生物醫(yī)藥各技...

此外，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測試結(jié)果分析證書時，必須定期驗證供應(yīng)商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設(shè)計其控制策略時，應(yīng)評估在使用有風(fēng)險的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請人也應(yīng)評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團隊主要由海外歸國人員、國內(nèi)高校院所學(xué)者、企業(yè)高層技術(shù)人員組成。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中...

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)?？扇萑痰膩喯跛猁}雜質(zhì)量取決于工藝，應(yīng)由每個API制造商確定。據(jù)報道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會因生產(chǎn)現(xiàn)場的交叉污染而面臨風(fēng)險。API原料供應(yīng)鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如，在沒有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術(shù)誠信”的服務(wù)原則。湖北人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究費用當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過程...

此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品。如前所述，根據(jù)ICH M7（R2），每100000人中增加一例ai癥風(fēng)險的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質(zhì)的保守假設(shè)。鼓勵制造商、申請人和實驗室公開驗證的測試方法（例如，通過在方法開發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布），以促進其他類似藥品的更快檢測。根據(jù)質(zhì)量管理原則，制造商和申請人應(yīng)考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變，包括新的原材料或輔料來源，應(yīng)定期重新評估風(fēng)險（見ICH Q9（R1））。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺可開展生物多糖制備和結(jié)構(gòu)分析、寡糖的合成等研究工作。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文制定藥品的規(guī)格，如果檢測...

風(fēng)險評估應(yīng)包括與API制造商合作，以幫助識別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險。風(fēng)險評估還應(yīng)包括對可能在藥品制造或儲存過程中引入亞硝胺形成風(fēng)險的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評估。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，則不需要采取進一步行動。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險，應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法對批次進行確認(rèn)性測試。如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，制造商和申請人應(yīng)調(diào)查根本原因，并對制造過程進行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì)，從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院使命：創(chuàng)客戶價值...

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請人必須在使用前測試所有進口成分的是性樣品，包括大量有風(fēng)險的API。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》，藥品制造商和申請人應(yīng)繼續(xù)對每個API批次進行亞硝胺雜質(zhì)測試，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個有效期或復(fù)測日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢，可能導(dǎo)致含量超過AI限值，則應(yīng)繼續(xù)進行測試。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS...

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對于批準(zhǔn)的藥品，確認(rèn)性測試結(jié)果可以包含在年度報告中，以告知該機構(gòu)測試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險評估信息。申請人可以在年度報告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測目前在美國上市的三個是性批次，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時間點，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗證測試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險的強度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險可以忽略不計。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團隊：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生...

如前所述，對于小分子亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準(zhǔn)或上市產(chǎn)品的風(fēng)險評估。為確保美國藥品供應(yīng)的安全，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，F(xiàn)DA認(rèn)識到一些制造商和申請人在較初的風(fēng)險評估中沒有考慮NDSRI。因此，F(xiàn)DA建議如果之前的風(fēng)險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應(yīng)在2023年11月1日前完成NDSRI的風(fēng)險評估，作為整體風(fēng)險管理的一部分。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺。吉林藥品中NDSRIs雜...

亞硝酸鹽雜質(zhì)存在于一系列常用的賦形劑中，這可能會導(dǎo)致藥品在生產(chǎn)過程和保質(zhì)期儲存期間形成亞硝胺雜質(zhì)。生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商資格認(rèn)證計劃應(yīng)考慮到亞硝酸鹽雜質(zhì)因賦形劑批次而異，并可能因供應(yīng)商而異。藥品制造商和申請人還應(yīng)注意，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質(zhì)。此外，當(dāng)亞硝胺前體，如仲胺、叔胺和季胺，包括API片段，作為雜質(zhì)存在于原料藥中時，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產(chǎn)過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應(yīng)，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI。一些封閉系統(tǒng)的容器，包括二次包裝部件和制造設(shè)備，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源、山東大學(xué)等高校...

關(guān)于已批準(zhǔn)申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究、生物樣本研究等主...

此外，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測試結(jié)果分析證書時，必須定期驗證供應(yīng)商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設(shè)計其控制策略時，應(yīng)評估在使用有風(fēng)險的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請人也應(yīng)評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。北京小分子亞硝胺雜質(zhì)研究公司盡管一些藥品...

盡管進行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可根據(jù)市場和項目需求靈活提供服務(wù)。海南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問題，有...

其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測到。亞硝胺化合物對多種動物具有有效的遺傳毒性，國際研究機構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物。在ICH M7（R2）《評估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險的行業(yè)指南》中，它們被稱為關(guān)注化合物隊列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個水平或以下，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險可忽略不計。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機構(gòu)。山東預(yù)防藥品中NDSRI的形成制造商和申請人應(yīng)使用本...

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時，非批準(zhǔn)申請對象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺可開展生物藥物活性評價和給藥系統(tǒng)、抗體制備與活性評價等研究工作。西藏藥品中NDSRIs雜...

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團隊：主要依托駐...

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從...

含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險。有風(fēng)險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計劃是制造商的系統(tǒng)（如審計、材料評估、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導(dǎo)向建立了從分析研發(fā)到中試、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機構(gòu)對于藥品質(zhì)量控制...

添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實施：A.測試結(jié)果評估，制造商和申請人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進行風(fēng)險評估，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，則進行驗證性測試。一般來說，如果制造商和申請人進行風(fēng)險評估并確定藥品有形成亞硝胺的風(fēng)險，他們應(yīng)該進行確認(rèn)性檢測，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì)。通常，確認(rèn)性測試涉及對藥品進行特定亞硝胺的取樣，測試要么確認(rèn)雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實現(xiàn)全過程質(zhì)量管理。福建NDSRIs雜質(zhì)研究機構(gòu)較近的研究表明，在...

盡管進行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源、山東大學(xué)等高校資源。新疆小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文FDA建議的...

這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥...

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導(dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。研究院致力于打造“面向魯中、服務(wù)山東、輻射全國”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心。上海降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)例如，由于來自多個客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包...

進行確認(rèn)性測試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中。在遵守CGMP的過程中，制造商和申請人必須確認(rèn)，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后，藥品在發(fā)布時和到期日規(guī)定的使用時繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求，包括第501和505條。例如，如果這些產(chǎn)品沒有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進行制造、加工、包裝或保存，則將違反該法案。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條。寧夏藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究院這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進入下游工藝。...

例如，由于來自多個客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個來源，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進行淬滅步驟時（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時），存在亞硝胺形成的風(fēng)險。這會讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮鳎蛘呷绻麤]有針對去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會被帶入后續(xù)步驟。研究院以國際化為目標(biāo)，按照CNAS和GMP、GLP要求建立符合國際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系。江西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心FDA在亞...

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導(dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院致力于固體制劑、注射劑、噴霧劑等藥物與健康品劑型技術(shù)研究開發(fā)與服務(wù)。福建藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞...

在這方面，API制造商應(yīng)參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開發(fā)過程中應(yīng)考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件；在合理情況下，通過適當(dāng)措施進行凈化研究，證明該過程得到了充分控制，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì)；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮），當(dāng)不可避免地使用它們時要謹(jǐn)慎，要評估亞硝胺是否會形成。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究、包材...

這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院中心價值觀：...

ICH M7（R2）制定了一個毒理學(xué)關(guān)注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量），以定義任何致ai或其他毒性影響風(fēng)險可忽略不計的未經(jīng)研究的化學(xué)品。被稱為關(guān)注隊列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風(fēng)險，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊列的化合物不適用TTC值）。FDA建議，當(dāng)沒有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)）時，應(yīng)使用預(yù)測的致ai性分類方法來確定AI限值（有關(guān)致ai性分類方法的解釋，請參閱RAIL指南）。2021年，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國檢驗檢測學(xué)會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位...

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險時，進行確認(rèn)性測試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性），亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實施的變更。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對已批準(zhǔn)的申請進行更改，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進行更改。研究院以產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo)，科技含量高，技術(shù)成熟，市場前景較好，知識產(chǎn)權(quán)明晰無糾紛，...

應(yīng)至少對三個是性批次進行驗證性測試。根據(jù)結(jié)果，制造商和申請人應(yīng)使用以下因素來確定是否應(yīng)進行更改以防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的存在：如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%，則不需要制定規(guī)范（方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)），前提是充分了解根本原因，并建立和驗證生產(chǎn)過程控制。如果生產(chǎn)工藝、輔料、API或生產(chǎn)工藝中使用的其他材料發(fā)生變化，則應(yīng)在工藝驗證研究期間和整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)重新評估亞硝胺水平和控制需求。相反，如果在生命周期的任何一點，結(jié)果都高于推薦AI限值的10%，則應(yīng)制定規(guī)范。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院活力有沖勁，志同道合，開放平等。湖北NDSRIs雜質(zhì)研究公司這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進入下游工...