廣東脂質體載藥設計

因此，可以實現(xiàn)靶向和長 循環(huán)的雙重好處。 免疫脂質體是利用抗體或其片段與脂質體之間的各種類型的連鎖來制備的。根據(jù)制備方法的不同， 可以在脂質上進行連接， 然 后脂質可用于制造脂質體或可以在脂質體上進行連接。 常用的鍵合類型是抗體和脂質體之間的共價和非共價偶聯(lián)。在共價偶聯(lián)中， 氨基(酰胺鍵形成)或巰基(馬來酰亞胺反應) 是偶聯(lián)過程的主要活性位點。然而， 在非共價偶聯(lián)中， 用生物素修飾的脂質體制備脂質體， 靶向蛋白分子附著在脂質體上。增加循環(huán)半衰期， 靶向特異性和**小化藥物損失和降解是免疫脂質體的主要優(yōu)點。 除了有前景   的應用之外， 免疫脂質體還有一個主要缺點， 即由于反復注射， 可以觀察到免疫原性和循環(huán)***率的增加。小于80納米的免疫脂質體(作為有效遞送的要求)可能會從腫瘤部位迅速消除。內(nèi)水相緩沖能力、藥物 Log P 值和 pKa 值等因素對脂質體藥物遞送系統(tǒng)中藥物的包封率和穩(wěn)定性有著重要影響。廣東脂質體載藥設計

脂質體共價連接藥物-脂質偶聯(lián)載***式通過連接劑將藥物分?與脂質共價連接是另?種在脂質體內(nèi)裝載藥物的有效策略，例如Mepact。MDP是主要?蘭?陽性菌細胞壁的組成部分，具有****應答的作?。

柔紅霉素利?銅(gulconate)2/TEA負載?法在脂質體內(nèi)主動積累。柔紅霉素通過脂質雙分?層擴散到脂質體內(nèi)，?中性形式的TEA則滲透到脂質體外，在柔紅霉素和TEA外排之間建?了動?學和化學計量學關系。Cu(葡糖酸鹽)2/TEA在與這兩種藥物相互作?中起關鍵作?，保持藥物在脂質體內(nèi)的保留并調(diào)節(jié)藥物從脂質體中的釋放。 廣東脂質體載藥設計不同的脂質組成可以影響脂質體的性質，進而影響藥物的包封率和穩(wěn)定性。

脂質體各組分對核酸遞送效率的影響對于使用陽離子脂質體開發(fā)核酸***劑，一個先決條件是必須將核酸適當?shù)剡f送到靶細胞并到達適當?shù)膩喖毎麉^(qū)室(例如，細胞質或細胞核)。已知陽離子脂質體的遞送效率會受到陽離子脂質和輔助脂質類型及其組成的影響。陽離子脂質是納米粒子的**成分，具有一個帶正電的頭基和一個或兩個由碳氫鏈或類固醇結構組成的疏水尾區(qū)的共同結構。Felgner和同事報道了N-[1-(2,3-二聚氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨（DOTAP）的合成，其具有一個單價陽離子頭和兩個碳氫化合物尾部,并用于制備小的單層脂質體。他們將DNA包裹的脂質體轉染到小鼠L細胞中,并證明陽離子脂質中和了帶負電荷的DNA,使陽離子脂質體有更好的機會與帶負電荷的細胞膜相互作用。從那時起，各種陽離子脂質和基于脂質的納米顆粒被設計和評估用于核酸的細胞遞送,包括DNA,siRNA,miRNA和AS-ODN。這些新的陽離子脂質已經(jīng)通過文庫技術和基于理性的預測相結合的方法被鑒定出來。對類脂類材料文庫的篩選產(chǎn)生了由十個碳和兩個烷基鏈組成的陽離子脂質，發(fā)現(xiàn)其比其他候選物更有效。

脂質體的相變溫度雙層膜的相變溫度是脂質體產(chǎn)?、儲存過程中的穩(wěn)定性和體內(nèi)藥物釋放的關鍵參數(shù)。關于相變的?量研究已經(jīng)完成。?合脂質雙分?層表現(xiàn)出三種層狀形式:晶體相(LC)、固體凝膠相(Lβ)和液晶相(Lα)。在?層凝膠相中，?；渻?yōu)先排列成全反式構象，橫向擴散?常緩慢。在Tc的轉變溫度下冷卻，?層由凝膠相轉變?yōu)長C相。LC?稱亞凝膠相;烴鏈呈完全延伸的全反式構象，極性頭基相對不動。在從凝膠相過渡到LC之間，可能會發(fā)?亞穩(wěn)前體SGII相(也稱為亞亞凝膠)或LR1相。將溫度加熱到Tm(熔融轉變溫度)以上，膜由有序態(tài)(凝膠態(tài))轉變?yōu)橄鄬?序態(tài)(Lα)，烴鏈呈現(xiàn)快速的反式間扭式波動，導致膜的通透性增加，藥物分?很容易穿過膜。通常，需要??理溫度(37℃)更?的Tm。這樣藥物分?穿過膜凝膠狀態(tài)的速度仍然很慢，可以更好地防?體內(nèi)脂質體的爆裂釋放和藥物泄漏，以降低全?性毒性的?險。納米技術增強藥物穩(wěn)定性和生物利用度。

為了***免疫性疾病，將針對甘油醛3-磷酸脫氫酶(***DH)的siRNA與含1,2-dilinoleyl-4-(2-dimethylaminoethyl)-[1,3]-dioxolane、DSPC和膽固醇的陽離子脂質體絡合。用該復合物(5mg/kgsiRNA)處理小鼠，4天后，腹腔巨噬細胞和樹突狀細胞的***DH表達量減少40%，脾源性抗原呈遞細胞的***DH表達量減少60%。在其他研究中，將重鏈鐵蛋白特異性siRNA與陽離子脂質體結合，并局部給藥于荷U251細胞的人膠質瘤小鼠。**內(nèi)注射鐵蛋白特異性siRNA與DC-Chol和DOPE組成的陽離子脂質體復合物，其抑制**生長的程度與卡莫司定(一種主要用于膠質瘤***的DNA烷基化劑)相當。argonaute-2特異性siRNA已被證明可誘導細胞凋亡，使用由DC-6-14、DSPC、DOPE和DSPC-PEG2000組成陽離子脂質體遞送argonaute-2特異性siRNA時發(fā)現(xiàn)，將這些復合物靜脈注射到接種Lewis肺*的小鼠體內(nèi)(每隔一天1mg/kg，共5次)，這些復合物可降低**組織中argonaute-2的表達，并***抑制**生長。選擇合適賦形劑改善口服生物利用度。福建合肥脂質體載藥

聚乙二醇在免疫脂質體中起到了重要作用。廣東脂質體載藥設計

脂質體靶向遞送中**核靶向功能已知**具有核靶向功能。為了增強質粒DNA的核轉運，**與PAMAM樹狀大分子偶聯(lián)，與DOPE(1:1)混合形成脂質體。與聚亞胺相比，PAMAM-**/DOPE陽離子脂質體增強了HEK293細胞中質粒DNA的表達，并顯示出較低的細胞毒性(m.w.25,000)?？偟膩碚f，靶向配體的修飾可以幫助實現(xiàn)特異性靶向，避免非特異性分布到肝臟和其他組織。然而，從商業(yè)化的角度來看，配體定制技術仍然面臨許多障礙，包括需要更流線型的制造工藝和改進的質量控制。廣東脂質體載藥設計