江蘇NDSRIs雜質(zhì)研究院

對(duì)于藥品質(zhì)量控制的任何變化，如果這些變化可能對(duì)藥品的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度或效力產(chǎn)生中等程度的不利影響，則必須在進(jìn)行藥品銷售前至少30天提交補(bǔ)充材料，因?yàn)檫@些因素可能與藥品的安全性或有效性有關(guān)。盡管這些控制措施有望提高對(duì)原料藥或藥品具有其聲稱或聲稱具有的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度或效力的保證，但在亞硝胺雜質(zhì)的新控制措施的情況下，管理局沒(méi)有將這一變化指定為可以在管理局收到補(bǔ)充后實(shí)施的變化（即在0天補(bǔ)充中生效的變化）。淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對(duì)不同類型藥物提供方法開(kāi)發(fā)、方法驗(yàn)證、樣品檢測(cè)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方案。江蘇NDSRIs雜質(zhì)研究院

進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中。在遵守CGMP的過(guò)程中，制造商和申請(qǐng)人必須確認(rèn)，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后，藥品在發(fā)布時(shí)和到期日規(guī)定的使用時(shí)繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請(qǐng)人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求，包括第501和505條。例如，如果這些產(chǎn)品沒(méi)有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進(jìn)行制造、加工、包裝或保存，則將違反該法案。浙江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心解決方案涵蓋起始物料、中間體、原料藥、制劑等。

盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無(wú)論何時(shí)存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來(lái)說(shuō)，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來(lái)源，胺可能出于各種原因存在于制造過(guò)程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。

如果API制造商對(duì)API批次進(jìn)行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，以確保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時(shí)考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性，對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)量超過(guò)推薦AI限值10%的風(fēng)險(xiǎn)原料藥，制造商應(yīng)在每批放行時(shí)對(duì)其進(jìn)行測(cè)試，并在復(fù)驗(yàn)日期對(duì)穩(wěn)定性樣品進(jìn)行測(cè)試，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，被納入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地。

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對(duì)藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會(huì)建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更高優(yōu)先級(jí)。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，了解危害識(shí)別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國(guó)前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺(tái)。山東降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。江蘇NDSRIs雜質(zhì)研究院

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過(guò)FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過(guò)FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過(guò)上述郵箱聯(lián)系FDA。江蘇NDSRIs雜質(zhì)研究院