天津NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

含有仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥包括具有二級(jí)、三級(jí)和季胺官能團(tuán)的原料藥。還包括使用危險(xiǎn)材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請(qǐng)人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對(duì)采購(gòu)材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì)、材料評(píng)估、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來(lái)源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個(gè)例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心解決方案涵蓋起始物料、中間體、原料藥、制劑等。天津NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

原材料（如溶劑、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商。如果第三方回收機(jī)構(gòu)沒(méi)有收到有關(guān)其正在處理的材料的足夠具體信息，并且只依賴常規(guī)回收流程，那么流程外包可能會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。如果沒(méi)有對(duì)客戶之間或不同材料之間的設(shè)備進(jìn)行充分清潔，或者沒(méi)有驗(yàn)證能夠去除每種相關(guān)雜質(zhì)，則原材料可能含有亞硝胺雜質(zhì)。據(jù)報(bào)道，由于不同客戶之間共享儲(chǔ)存設(shè)備的清潔和使用不足，亞硝胺雜質(zhì)被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中。如果在將不同客戶的材料混合回收之前沒(méi)有采取避免亞硝胺的預(yù)防措施，不充分和未經(jīng)驗(yàn)證的清潔程序也可能導(dǎo)致交叉污染。江蘇小分子亞硝胺雜質(zhì)研究山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院項(xiàng)目按照公共性、通用性和前瞻性相結(jié)合的原則進(jìn)行建設(shè)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括與API制造商合作，以幫助識(shí)別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會(huì)使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)可能在藥品制造或儲(chǔ)存過(guò)程中引入亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評(píng)估。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試。如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)調(diào)查根本原因，并對(duì)制造過(guò)程進(jìn)行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì)，從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。

在這方面，API制造商應(yīng)參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件；在合理情況下，通過(guò)適當(dāng)措施進(jìn)行凈化研究，證明該過(guò)程得到了充分控制，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì)；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮），當(dāng)不可避免地使用它們時(shí)要謹(jǐn)慎，要評(píng)估亞硝胺是否會(huì)形成。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于產(chǎn)業(yè)歷史悠久、產(chǎn)業(yè)體系完善，山東省重要的藥物研究生產(chǎn)基地--淄博。

或者，制造商或申請(qǐng)人可以對(duì)其藥品進(jìn)行測(cè)試，以證明根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)其藥品中不會(huì)形成亞硝胺。例如，在API或API片段的亞硝化作用可能形成亞硝胺雜質(zhì)的情況下，例如FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)中確定的NDSRI，制造商或申請(qǐng)人可在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中證明，使藥物處于亞硝化條件下（即有針對(duì)性的強(qiáng)制降解）不會(huì)在藥品中形成亞硝胺雜質(zhì)。在這些情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能會(huì)證明不進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試是合理的。在沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這種數(shù)據(jù)證明的情況下，如果制造商或申請(qǐng)人或FDA確定了風(fēng)險(xiǎn)（例如在FDA的亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上確定了特定亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)），則應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試（驗(yàn)證+檢測(cè)）。研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺(tái)，可開(kāi)展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作。云南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用

研究院提供實(shí)驗(yàn)室房租、物業(yè)費(fèi)、實(shí)驗(yàn)儀器租金等項(xiàng)目?jī)?yōu)惠，共享優(yōu)良員工，及融資服務(wù)、人資服務(wù)等技術(shù)支持。天津NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過(guò)程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過(guò)程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來(lái)源，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。天津NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文