安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究
API制造商或有資質(zhì)的實驗室可以使用經(jīng)過適當驗證的方法進行測試。對API制造商建議：盡管預計在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會形成亞硝胺，但所有化學合成原料藥的制造商都應采取適當行動，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應審查其API生產(chǎn)工藝，并進行風險評估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風險，則應使用靈敏且經(jīng)過適當驗證的方法對批次進行驗證性測試。如果適當?shù)娘L險評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風險但未檢測到亞硝胺，則不需要采取進一步行動。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院化學合成藥物平臺擁有微波化學合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究
如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，API制造商應調(diào)查根本原因。他們應采取適當?shù)暮罄m(xù)行動，包括改變生產(chǎn)工藝，以減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成（見第五節(jié)）。如果初步評估和測試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵API制造商通過現(xiàn)場警報報告系統(tǒng)進行通知，并通知已供應API批次的藥品制造商，以便他們確定是否有必要召回，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺。降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應在合成途徑（ROS）開發(fā)過程中優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝設計，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。甘肅人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術研發(fā)服務與轉(zhuǎn)化孵化平臺。
小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結(jié)構與API相似（化學結(jié)構中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨有。NDSRI是通過含有二級、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時發(fā)生亞硝化而形成的。
含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風險。有風險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應商資格認證計劃是制造商的系統(tǒng)（如審計、材料評估、資格認證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應鏈從批準的來源提供材料的材料供應商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。研究院化學合成藥物平臺技術服務：雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)鑒定及其對照品制備，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報注冊。
隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風險評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關的詳細信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應采取適當措施，在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設，每100000名受試者中增加一例ai癥風險。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設備900余臺(套)，設備總投資近1億元。福建原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文
研究院公共技術服務平臺確保具有相應權限的用戶方能對系統(tǒng)進行使用操作和維護。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究
回收的材料在重新使用前應符合適當?shù)臉藴?。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗證。API制造商應遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應與供應商核實其生產(chǎn)過程中使用的采購材料是否回收。API制造商應注意，API生產(chǎn)過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過凈化的水來去除不可接受的雜質(zhì)。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究