安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究

API制造商或有資質(zhì)的實驗室可以使用經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法進行測試。對API制造商建議：盡管預(yù)計在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會形成亞硝胺，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝，并進行風(fēng)險評估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法對批次進行驗證性測試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風(fēng)險但未檢測到亞硝胺，則不需要采取進一步行動。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有微波化學(xué)合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究

如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，API制造商應(yīng)調(diào)查根本原因。他們應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)行動，包括改變生產(chǎn)工藝，以減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成（見第五節(jié)）。如果初步評估和測試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵A(yù)PI制造商通過現(xiàn)場警報報告系統(tǒng)進行通知，并通知已供應(yīng)API批次的藥品制造商，以便他們確定是否有必要召回，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺。降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應(yīng)在合成途徑（ROS）開發(fā)過程中優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝設(shè)計，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。甘肅人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺。

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨有。NDSRI是通過含有二級、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時發(fā)生亞硝化而形成的。

含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險。有風(fēng)險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計劃是制造商的系統(tǒng)（如審計、材料評估、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。研究院化學(xué)合成藥物平臺技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)鑒定及其對照品制備，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報注冊。

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風(fēng)險評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平。可接受攝入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(套)，設(shè)備總投資近1億元。福建原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對系統(tǒng)進行使用操作和維護。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應(yīng)審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗證。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實其生產(chǎn)過程中使用的采購材料是否回收。API制造商應(yīng)注意，API生產(chǎn)過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過凈化的水來去除不可接受的雜質(zhì)。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究